পাদুকোণ তার অভিনয়ের সূচনা করেন ঐশ্বর্য (২০০৬), যা ইন্দ্রজিৎ লঙ্কেশ পরিচালিত একটি কন্নড় ছবি। রোমান্টিক কমেডিটি ছিল তেলুগু ছবি মনমাধুডুর রিমেক, এবং তাকে অভিনেতা উপেন্দ্রের বিপরীতে নাম ভূমিকায় অভিনয় করতে দেখা গিয়েছিল। ছবিটি বাণিজ্যিকভাবে সফল প্রমাণিত হয়েছিল। Rediff.com-এর আর. জি. বিজয়সারথি পাদুকোণের পর্দায় উপস্থিতির প্রশংসা করেছিলেন কিন্তু যোগ করেছিলেন যে "তাকে তার আবেগঘন দৃশ্যে কাজ করতে হবে।" ২০০৬ সালের শেষের দিকে, ফারাহ খানের হ্যাপি নিউ ইয়ার বন্ধ করে দেওয়া হয় এবং খান তার পরিবর্তে ওম শান্তি ওম (২০০৭) মশলা ছবি জন্য পাদুকোণকে বেছে নেন। হিন্দি চলচ্চিত্র শিল্পের পটভূমিতে নির্মিত এই ছবিটি একজন সংগ্রামী অভিনেতার গল্প বলে, যিনি একজন চলচ্চিত্র তারকার মৃত্যুর প্রতিশোধ নেওয়ার জন্য পুনর্জন্ম লাভ করেন। শাহরুখ খান প্রধান চরিত্রে অভিনয় করেছিলেন এবং পাদুকোণ ১৯৭০-এর দশকে একজন তারকার এবং পরবর্তীতে একজন উচ্চাকাঙ্ক্ষী অভিনেত্রীর দ্বৈত ভূমিকায় অভিনয় করেছিলেন। প্রস্তুতি হিসেবে, পাড়ুকোন অভিনেত্রী হেলেন এবং হেমা মালিনীর বেশ কয়েকটি ছবি দেখেছিলেন তাদের দেহভাষা শেখার জন্য। তার কণ্ঠস্বর কণ্ঠশিল্পী মোনা ঘোষ শেঠি দ্বারা ডাব করা হয়েছিল। "ধুম তানা" ছবির একটি গানের জন্য, পাড়ুকোন ভারতীয় ধ্রুপদী নৃত্যের উপর আলোকপাত করেছিলেন এবং ডরলিং কিন্ডারসলির মতে, "হস্ত মুদ্রা (হাতের অঙ্গভঙ্গি) ব্যবহার করে দর্শকদের "বিমোহিত করেছিলেন"। ওম শান্তি ওম বছরের সর্বোচ্চ আয়কারী হিন্দি ছবি হিসেবে আবির্ভূত হয়েছিল, যার বিশ্বব্যাপী আয় ছিল ₹১.৪৯ বিলিয়ন (মার্কিন ডলার ১৭ মিলিয়ন)। বিনোদন পোর্টাল বলিউড হাঙ্গামার তারান আদর্শ মতামত দিয়েছিলেন যে "একজন শীর্ষ তারকা হওয়ার জন্য যা যা প্রয়োজন" তার সবকিছুই ছিল, এবং তিনি ফিল্মফেয়ার সেরা মহিলা অভিষেক পুরষ্কারে ভূষিত হন এবং সেরা অভিনেত্রীর জন্য তার প্রথম ফিল্মফেয়ার পুরষ্কারের মনোনয়ন পান। বলিউড হাঙ্গামা জানিয়েছে যে ওম শান্তি ওমের সাফল্য তার জন্য একটি যুগান্তকারী প্রমাণিত হয়েছে।

পরবর্তীতে পাড়ুকোন সিদ্ধার্থ আনন্দের রোমান্টিক কমেডি "বাচনা এ হাসিনো" (২০০৮) ছবিতে রণবীর কাপুরের প্রেমিকের ভূমিকায় অভিনয় করেন। ছবিটি আর্থিকভাবে সফল হয়েছিল,  কিন্তু আউটলুকের নম্রতা জোশী তার অভিনয়কে "পুতুলের মতো এবং একেবারেই আগুন ও উত্তেজনাহীন" বলে উড়িয়ে দেন। ২০০৯ সালে তার প্রথম মুক্তিপ্রাপ্ত ছবি "চাঁদনি চক টু চায়না", যেখানে তিনি ভারতীয়-চীনা যমজ বোনের দ্বৈত ভূমিকায় অভিনয় করেছিলেন। ওয়ার্নার ব্রাদার্স দ্বারা প্রযোজিত, এটি একটি ভারতীয় চলচ্চিত্রের জন্য প্রদত্ত সবচেয়ে বিস্তৃত আন্তর্জাতিক মুক্তিগুলির মধ্যে একটি ছিল। পাড়ুকোন জুজুৎসু শিখেছিলেন এবং নিজের স্টান্ট নিজেই করেছিলেন। প্রচারণা সত্ত্বেও, চাঁদনি চক টু চায়না আর্থিকভাবে ব্যর্থ হয়েছিল, লেখক-পরিচালক ইমতিয়াজ আলীর "লাভ আজ কাল" চলচ্চিত্রে তিনি সাইফ আলী খানের সাথে অভিনয় করেছিলেন। তিনি লেখক-পরিচালক ইমতিয়াজ আলীর "লাভ আজ কাল" চলচ্চিত্রে সাইফ আলী খানের সাথে অভিনয় করেছিলেন। এই ছবিটিতে তরুণদের মধ্যে সম্পর্কের পরিবর্তনশীল মূল্য তুলে ধরা হয়েছে এবং পাড়ুকোনকে মীরা পণ্ডিতের ভূমিকায় অভিনয় করতে দেখা গেছে, যিনি একজন দৃঢ়চেতা ক্যারিয়ার নারী। বিশ্বব্যাপী ₹১.২ বিলিয়ন (১৪ মিলিয়ন মার্কিন ডলার) আয়ের সাথে, লাভ আজ কাল ২০০৯ সালের তৃতীয় সর্বোচ্চ আয়কারী হিন্দি ছবি হিসেবে প্রমাণিত হয়েছে। ডেইলি নিউজ অ্যান্ড অ্যানালাইসিসের অনিরুদ্ধ গুহ বলেন যে পাড়ুকোন "এখন পর্যন্ত তার চারটি অভিনয়ের মধ্যে সেরা অভিনয় করেছেন", এবং তিনি ফিল্মফেয়ারে আরেকটি সেরা অভিনেত্রীর মনোনয়ন লাভ করেন।

দীপিকা এবং রণবীর সিং ২০১৮ সালে ইতালির লেক কোমোতে বিয়ে করেছিলেন। ভিডিওটির আগে রণবীর বর্ণনা করেছিলেন যে তিনি কীভাবে মালদ্বীপে দীপিকাকে প্রস্তাব করেছিলেন এবং কীভাবে তারা তার বাবা-মায়ের সাথে দেখা করার এবং তাদের বাগদানের খবরটি জানার পরেই বেঙ্গালুরুতে উড়ে গিয়েছিল।