২০০৪ সালে তিনি প্রণয়ধর্মী হাস্যরসাত্মক হাম তুম চলচ্চিত্রে একক প্রধান অভিনেতা হিসেবে প্রথম সফলতা লাভ করেন এবং শ্রেষ্ঠ অভিনেতা বিভাগে জাতীয় চলচ্চিত্র পুরস্কার অর্জন করেন। এরপর ২০০৫ সালে নাট্যধর্মী পরিণীতা ও প্রণয়ধর্মী হাস্যরসাত্মক সালাম নমস্তে চলচ্চিত্রে অভিনয় করে নিজেকে বলিউডের অন্যতম প্রধান অভিনেতা হিসেবে প্রতিষ্ঠিত করেন। তিনি রোমহর্ষক এক হাসিনা থি (২০০৪) চলচ্চিত্রে সুবিধাবাদী ব্যবসায়ী, ইংরেজি ভাষার বিয়িং সাইরাস (২০০৬) চলচ্চিত্রে একজন শিক্ষানবিশ, অপরাধধর্মী ওমকারা (২০০৬) চলচ্চিত্রে উইলিয়াম শেকসপিয়রের ইয়াগো চরিত্রের ভারতীয় চরিত্রায়ন, এবং রোমহর্ষক কুরবান (২০০৯) চলচ্চিত্রে সন্ত্রাসী চরিত্রে অভিনয় করে সমাদৃত হন। তার অভিনীত ব্যবসাসফল চলচ্চিত্রসমূহ হল ২০০৮ সালের রোমহর্ষক রেস ও এর ২০১৩ সালের অনুবর্তী পর্ব রেস ২, ২০০৯ সালের প্রণয়ধর্মী লাভ আজ কাল এবং ২০১২ সালের প্রণয়ধর্মী হাস্যরসাত্মক চলচ্চিত্র ককটেল। তার অভিনীত পরবর্তী একাধিক চলচ্চিত্র বক্স অফিসে ব্যর্থ হয়, কিন্তু তিনি নেটফ্লিক্সে রোমহর্ষক ধারাবাহিক স্যাক্রেড গেমস-এ পুলিশ কর্মকর্তা এবং ঐতিহাসিক নাট্যধর্মী তানহাজী (২০২০) চলচ্চিত্রে রাজপুত দুর্গ রক্ষক অভিনয় করে প্রশংসিত হন।

সাইফের প্রথম স্ত্রী অভিনেত্রী অমৃতা সিং। তাদের দাম্পত্য জীবন ১৩ বছর স্থায়ী হয়। তাদের দুই সন্তান রয়েছে। তার বর্তমান স্ত্রী অভিনেত্রী কারিনা কাপুর। কাপুরের সাথে তার এক পুত্র সন্তান রয়েছে।

সাইফ আলী খানের আসল নাম ছিল সাজিদ আলী খান। পরবর্তীতে নাম পরিবর্তন করে সাইফ আলী খান রাখেন। সাইফ তার চেয়ে বয়সে ১০ বছরের ছোট বলিউডের অভিনেত্রী কারিনা কাপুর কে বিয়ে করেন। অমৃতায়ের সঙ্গে ১৩ বছর সংসার করার পর বিচ্ছেদ ঘটিয়ে পরবর্তী সময়ে বলিউডের প্রভাবশালী কাপুর পরিবারের মেয়ে ‘হিরোইন’ তারকা কারিনার টানা পাঁচ বছর সাইফের সাথে চুটিয়ে প্রেম করেন। ২০১২ সালে তারা তারা বন্ধনে আবদ্ধ হন। সাইফের উচ্চতা পাঁচ ফুট সাত ইঞ্চি এবং তার জীবনসঙ্গী কারিনার উচ্চতা পাঁচ ফুট চার ইঞ্চি। সাইফ ও অমৃতার ইব্রাহিম আলি খান নামে এক পুত্র এবং সারা আলি খান নামে এক কন্যা রয়েছে। সাইফ ও কারিনার তৈমুর ও জাহাঙ্গীর (জেহ) নামে দুই পুত্র রয়েছে।